體外診斷試劑是指用于人體樣本體外檢測的試劑產(chǎn)品，除用于血源篩查和采用放射性核素標記的體外診斷試劑外，均歸屬于醫療器械監管。它包括試劑、試劑盒、校準品、質(zhì)控品等，具備預測疾病、診斷疾病以及預后觀(guān)察和健康狀態(tài)評價(jià)的能力，對提高醫療質(zhì)量、降低醫療成本具有重要作用。
因此，建立完善的監管制度以確保體外診斷試劑備案和注冊的規范性和產(chǎn)品安全有效性至關(guān)重要。
為貫徹落實(shí)《體外診斷試劑注冊和備案管理辦法》《醫療器械監督管理條例》的監管要求，持續推進(jìn)監管的科學(xué)性，確保監管手段的完善性、切實(shí)提高監管效率，本文對體外診斷試劑注冊相關(guān)的政策法規、分類(lèi)規則、執行標準、審查指導原則、特殊程序等進(jìn)行綜述和分析，有利于從業(yè)人員和監管人員全面掌握注冊制度的關(guān)鍵環(huán)節和配套要求，提升體外診斷試劑產(chǎn)品監管的科學(xué)性、準確性，提高企業(yè)開(kāi)展相關(guān)產(chǎn)品注冊的效率和質(zhì)量。
一、產(chǎn)品分類(lèi)規則及執行標準概況
我國醫療器械分類(lèi)實(shí)行分類(lèi)規則指導下的分類(lèi)目錄制，分類(lèi)規則和分類(lèi)目錄并存，以分類(lèi)目錄優(yōu)先。現行的《6840體外診斷試劑分類(lèi)子目錄（2013版）》（簡(jiǎn)稱(chēng)2013版目錄）于2013年發(fā)布，后續又發(fā)布了《關(guān)于過(guò)敏原類(lèi)、流式細胞儀配套用、免疫組化和原位雜交類(lèi)體外診斷試劑產(chǎn)品屬性及類(lèi)別調整的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第226號，簡(jiǎn)稱(chēng)226號通告）和《關(guān)于調整<6840體外診斷試劑分類(lèi)子目錄（2013版）>部分內容的公告》（國家藥品監督管理局公告2020年第112號，簡(jiǎn)稱(chēng)112號公告），對體外診斷試劑產(chǎn)品管理類(lèi)別予以明確。
上述文件對體外診斷試劑的監管和行業(yè)發(fā)展起到了積極的推動(dòng)作用。近10年來(lái)，體外診斷產(chǎn)業(yè)迎來(lái)了高速增長(cháng)期，新技術(shù)、新方法、新靶標不斷涌現，產(chǎn)品數量和種類(lèi)急劇上升。2013版目錄、226號通告和112號公告不能完全滿(mǎn)足監管和產(chǎn)業(yè)需求，且部分產(chǎn)品管理類(lèi)別與2021年10月發(fā)布的《體外診斷試劑分類(lèi)規則》[簡(jiǎn)稱(chēng)《分類(lèi)規則》（國家藥品監督管理局第129號）]不完全一致，部分產(chǎn)品的分類(lèi)與其風(fēng)險分類(lèi)存在容易模糊等問(wèn)題。
《分類(lèi)規則》以國際醫療器械監管者論壇（IMDRF）分類(lèi)規則為參照，增加了產(chǎn)品風(fēng)險程度的主要影響因素，并明確分類(lèi)的判定規則，將體外診斷試劑分為3個(gè)大類(lèi)，23小類(lèi)。23個(gè)小類(lèi)中第一類(lèi)體外診斷試劑分為3項，第二類(lèi)12項，第三類(lèi)7項。同時(shí)，國家藥品監督管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)“國家藥監局”）組織啟動(dòng)了《體外診斷試劑分類(lèi)目錄》修訂工作，分類(lèi)編碼方面繼續沿用6840，以避免已注冊體外診斷試劑產(chǎn)品因分類(lèi)編碼調整而變更注冊、變更生產(chǎn)許可等，減少對行業(yè)的影響。
標準是經(jīng)濟活動(dòng)和社會(huì )發(fā)展的技術(shù)支撐，是國家基礎性制度的重要方面。截至2022年12月，我國擁有醫療器械標準化技術(shù)委員會(huì )和分技術(shù)委員會(huì )26個(gè)，醫療器械標準化技術(shù)歸口單位10個(gè)，體外診斷試劑標準的制定和修訂工作由全國醫用臨床檢驗實(shí)驗室和體外診斷系統標準化技術(shù)委員會(huì )SAT/TC136來(lái)完成。
基于醫療器械標準的特殊性，國家保留了醫療器械強制性國家標準和醫療器械強制性行業(yè)標準。新修訂的《醫療器械監督管理條例》進(jìn)一步明確了醫療器械強制性行業(yè)標準的法律地位——等同于強制性國家標準。醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和強制性行業(yè)標準。
二、臨床評價(jià)管理
為了改進(jìn)體外診斷試劑的臨床評價(jià)管理，確保醫療器械的安全性和有效性，國家藥監局和國家衛生健康委員會(huì )聯(lián)合修訂了《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》，該文件自2022年5月1日起開(kāi)始實(shí)施，為臨床試驗管理、監管審計以及臨床安全提供了適用的法規和指南。為配合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的實(shí)施，達到更好地開(kāi)展臨床實(shí)驗的目的，2022年3月31日，國家藥監局發(fā)布《醫療器械臨床試驗方案范本》《醫療器械臨床試驗報告范本》等6個(gè)文件，與《規范》一同實(shí)施，為臨床試驗結果的準確性和科學(xué)性提供了基礎。
隨著(zhù)醫療器械法規不斷完善，為確保體外診斷試劑的高質(zhì)量和規范管理，國家藥監局于2018年9月發(fā)布《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（2018年第94號），對之前公布的免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑目錄進(jìn)行修訂，印發(fā)《免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》；并在此基礎上，于2019年12月13日對目錄進(jìn)行又一次修訂，其中新增23項，修訂4項。
此后，國家藥監局于2021年1月19日發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄（第二批修訂）的通告，對共計7個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行修訂。至此，免于臨床試驗的體外診斷試劑目錄不斷完善。
2021年9月16日，國家藥監局發(fā)布最新版《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄（2021年）》（國家藥監局通告第70號），將可以免于臨床試驗的體外診斷試劑進(jìn)行匯總，共計14類(lèi)，423種。
該版目錄明確指出患者自測或新生兒檢測體外診斷試劑不可以免于臨床試驗，而試驗條件設定試劑和流式細胞分析用通用計數試劑等Ⅱ類(lèi)產(chǎn)品應歸屬于免于臨床試驗的產(chǎn)品范疇。免于臨床試驗的體外診斷試劑目錄的不斷完善，有利于節約資源、提高效率，更好地進(jìn)行體外診斷試劑評價(jià)管理。
為指導體外診斷試劑的臨床試驗管理工作，2016年，原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布《開(kāi)展醫療器械臨床試驗監督抽查工作的通告》（2016年第98號），明確了監督抽查工作的要點(diǎn)和程序，提出了醫療器械臨床試驗現場(chǎng)檢查要點(diǎn)和程序，規定只有具備試驗所需條件并且按照相關(guān)流程完成備案的臨床試驗機構才可以開(kāi)展試驗，評估體外診斷產(chǎn)品，截至2023年2月，全國已有1191家機構完成醫療器械臨床試驗機構備案。
2017年11月，原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》（2017年第145號公告），對臨床試驗機構應具備的條件提出具體要求，對醫療機構的資質(zhì)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)水平、組織管理能力、倫理委員會(huì )等做出具體規定。
三、審查指導原則
國家藥監局作為國家監管機構，在指導性文件《醫療器械技術(shù)審查指導原則》中制定了相關(guān)指南，適用于監管和指導醫療器械的注冊工作，有助于提高注冊審查質(zhì)量。
審查指導原則不是強制性的指導文件，是風(fēng)險管理、審查、注冊申報和臨床評價(jià)等內容的參考。截至2021年5月底，國家藥監局已發(fā)布指導原則399項，其中與體外診斷試劑相關(guān)的有140項。
為進(jìn)一步明確體外診斷試劑分析性能評估的技術(shù)要求，國家醫療器械技術(shù)審評中心起草發(fā)布《定量體外診斷試劑分析性能評估指導原則》，以明確體外診斷試劑產(chǎn)品性能評估的技術(shù)要求。
四、討論
當前，體外診斷試劑進(jìn)入快速發(fā)展的新階段，國內市場(chǎng)規模持續擴大，上市公司數量、產(chǎn)品研發(fā)投入、設備出口以及對產(chǎn)品研發(fā)的投入均呈現上升趨勢。而惡性腫瘤的發(fā)病率不斷增長(cháng)，使個(gè)體化精準醫療成為發(fā)展主流。
另外，體外診斷試劑在居民的健康管理方面發(fā)揮著(zhù)不可替代的作用，是輔助疾病早期篩查、預后和治療的有力工具。在行業(yè)蓬勃發(fā)展的同時(shí)，也暴露出我國體外診斷試劑行業(yè)在監管方面存在的問(wèn)題，帶給我們如下啟示：
法律法規是保障產(chǎn)業(yè)規范有序發(fā)展的源動(dòng)力。加強和維護醫療器械的安全是當前面臨的主要問(wèn)題，法律法規是保障行業(yè)可持續發(fā)展和保護行業(yè)權益的關(guān)鍵，醫療器械法律法規必須根據行業(yè)發(fā)展與時(shí)俱進(jìn)，才能確保消費者的安全，對新問(wèn)題，要根據行業(yè)發(fā)展特點(diǎn)，及時(shí)創(chuàng )新監管方式。
一方面，要加強事前監管，對產(chǎn)品、服務(wù)質(zhì)量和廣告宣傳等問(wèn)題常抓不懈，壓縮實(shí)施侵權行為的空間；另一方面，要強化社會(huì )監督，暢通維權渠道。今后，應切實(shí)加強醫療器械安全工作，執法從嚴，同時(shí)，應進(jìn)一步加大醫療器械安全知識的宣傳力度，落實(shí)相關(guān)制度，提高醫療器械安全責任意識。
加速加大新興產(chǎn)業(yè)醫療器械標準研制，發(fā)揮標準的技術(shù)支撐作用。國家藥監局可以根據監管需要，按程序確定醫療器械標準化技術(shù)歸口單位，梳理收集部分團體標準，對團體標準進(jìn)行補充完善，進(jìn)一步推廣應用。
同時(shí)，也應加強對企業(yè)注冊標準的管理，國家標準管理部門(mén)應加強對企業(yè)執行標準理論知識的培訓，切實(shí)提高產(chǎn)品執行標準的質(zhì)量。另外，針對標準的制修訂周期長(cháng)、內容不全面等問(wèn)題，建議相關(guān)部門(mén)結合國家監督抽檢、省市監督抽驗等上市后監管收集到的數據和結果，及時(shí)變更產(chǎn)品執行標準，及時(shí)修訂有關(guān)標準的漏洞。
強化企業(yè)主體責任意識，促進(jìn)企業(yè)完善質(zhì)量管理體系。醫療器械注冊人、備案人是產(chǎn)品質(zhì)量保證的第一責任人，落實(shí)企業(yè)質(zhì)量安全主體責任，是提升產(chǎn)品質(zhì)量水平的根本途徑。嚴抓責任約談和日常監管，增強企業(yè)主體責任意識，把責任約談作為督促企業(yè)全面落實(shí)主體責任的重要舉措，防范和及時(shí)消除質(zhì)量安全隱患，筑牢產(chǎn)品質(zhì)量安全底線(xiàn)。
另外，監管部門(mén)可以對企業(yè)開(kāi)展體系檢查，指導、推動(dòng)生產(chǎn)企業(yè)建立完善質(zhì)量管理體系。在體系檢查的基礎上，針對存在的質(zhì)量管理問(wèn)題實(shí)施質(zhì)量管理風(fēng)險調查及能力提升項目，針對性幫扶指導生產(chǎn)企業(yè)完善質(zhì)量安全管理體系。
加強各方面監管力度，強化監管專(zhuān)業(yè)能力，確保體外診斷試劑行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。在體外診斷試劑的監督抽驗任務(wù)中，抽查情況總體良好，但仍存在個(gè)別產(chǎn)品檢驗不合格和貫標率低等問(wèn)題，暴露出監管力度不足和監管專(zhuān)業(yè)能力欠缺等問(wèn)題。
未來(lái)，監管部門(mén)應加強對產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)等方面的監管力度，針對問(wèn)題產(chǎn)品對臨床試驗管理方案進(jìn)行調整和完善，通過(guò)加強貫標工作、合理制訂抽驗計劃以及完善抽驗模式等措施，確保體外診斷試劑行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展；對于沒(méi)有標準支持的產(chǎn)品，國家標準化技術(shù)歸口單位應在保證適用性與可行性的前提下，試行一部分團體標準，待積累經(jīng)驗后對標準進(jìn)行完善，進(jìn)一步推廣并定期修訂。
2023-8-21 |
